新英格兰医学杂志：历史为何选择了RCT

本文原文"The Emergence of the Randomized, Controlled Trial"发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2016;375:501-4）。

随机对照试验（RCT）的诞生通常可追溯至1948年英国医学研究委员会（British Medical Research Council）对链霉素治疗结核所做的评估。但在MRC发布报告之前的至少半个世纪里，医学期刊发表的对照临床试验和关于其设计的讨论已逐渐增多，而我们对实验疗法所做的实证评估有着更为漫长的历史。探索这一漫长历史可帮助我们了解在对照临床试验成为医学研究标准和医药市场监管机制的过程中，是哪些知识力量和社会力量发挥了推动或抵制作用。

包含实验组和对照组的试验似乎和历史记录本身一样古老，它们曾出现在《希伯来圣经》和世界各地的不同社会中（尽管只是零星出现），并且持续了几个世纪。随着启蒙运动的推理思维渗透到医学领域，对照试验出现的频率越来越高。1753年，苏格兰外科医师James Lind发表了一项对照试验，证明包含柑橘类水果的饮食可有效预防出海水手的坏血病，而这成为了逐渐接受比较试验方法的后面几代科研人员的试金石。

不严格的对照试验在18和19世纪逐渐增多，通常由对非正统疗法（从催眠术到顺势疗法）持怀疑态度的人实施，目的是检验这些疗法的效用。医药相关的社会和科学结构在19世纪末和20世纪初发生了重大转变，这为更严格的临床研究方法创造了新机会和新需求。当时医院规模不断扩大，治疗新发现病原体的新生物制品和疫苗产业出现，化学家研发出具有治疗作用的新型化合物，对新药进行造假且逃脱监管的地下经济蓬勃发展。这些因素促使临床研究者寻求更完善的方法来评估实验疗法。

到19世纪末，科研人员已在开展“交替分组”试验，这是RCT的方法学鼻祖。交替分组方法通常可追溯至Johannes Fibiger于1898年对哥本哈根484例患者进行的白喉抗毒素研究，该方法对交替入组患者（或者如Fibiger研究中，对每隔一天交替就诊患者）采取特定实验疗法，而不对其他患者采取该疗法，然后比较患者结局。但Fibiger只是应用上述技术的最著名案例，该技术从19世纪90年代开始已越来越多地出现在医学文献中，其中偶尔涉及患者或研究者设盲，使用安慰剂作为对照组以及对结果进行统计学分析。

NEJM发表的论文体现了研究方法的这一转变，以及为了验证新疗法的价值，交替分组试验被逐渐（但有限）采纳的过程。早在1899年，Williams医师就描述了将甘油-双氧水溶液涂抹在“交替患者的皮肤上”（即为一名患者皮肤涂抹甘油-双氧水溶液后，间隔一人，再为下一人涂抹药物，以此类推），用于治疗猩红热引起的脱皮，结果发现接受治疗患者的脱皮时间缩短（1899；见下表列出的NEJM历史上发表的论文）。在之后的半个世纪里，医学期刊发表了许多关于交替分组研究的论文（其中大部分关于传染病治疗），以及对这些研究的讨论和对使用该方法解决争议的呼吁（见文末）。

诚然，早在1931年，James Burns Amberson及其同事就发表了一项招募两组看似相同的结核患者，然后通过掷硬币方式随机确定哪组接受硫代硫酸金钠（sanocrysin）治疗的研究。但该研究是个特例，在20世纪上半叶，交替分组研究仍是对照试验的主要模式。然而，与根据其他类型证据（从实验室和生理学依据到病例报告）推广治疗方法的论文数量相比，交替分组研究的数量相形见绌。无论经济、监管还是社会角度，药厂并没有通过对照试验严格评估其新疗法的动力，而许多研究者则继续依赖当时被科学家和社会广泛接受的标准方法。

一些研究者抵制对照试验，因为他们认为不应该将参与者分配到对照组并拒绝为其提供有前景的疗法。在1935年一项应用恢复期血清治疗脊髓灰质炎的试验中，试验方案要求仅将血清给予交替入组的病例，但研究者却犹豫了：“（我们）遇到的主要困难是面对患病儿童，我们不忍心拒绝为其提供这一有前景的药物......。我们的情感压倒了理智。”

交替分组也激发了关于方法学的争论。支持者认为，在评估干预措施的治疗价值方面，交替分组优于传统的病例研究方法或专家推荐信。然而，正如一系列肺炎试验所显现的那样，批评者指出了交替分组的不足之处。1924年，波士顿市医院的Edwin Locke交替分配肺炎患者接受或不接受抗肺炎球菌的抗血清，结果发现接受治疗和未接受治疗患者的死亡率无差异（1924）。Maxwell Finland于数年后重复该研究时发现血清有益，但承认“数据表明，在确定哪些病例接受治疗时，有可能无意中施加了人为选择”（1930）。

对选择偏倚的上述担忧源自严格的分组过程易于作弊，而这正是交替分组方法的致命弱点，这些担忧在关于以下两项试验的争论中再次出现，一项是1935年的肺炎透热疗法试验（1935b，1935c，1936b），另外一项是1941年比较单纯血清与血清+磺胺类药物治疗肺炎的试验。同样地，Finland也提出了交替分组方法的缺陷，他善意地指出了普遍存在的伦理问题，认为“作者无意中施加的某些选择在将病情最重受试者纳入血清受者方面发挥了重要作用”（1941a，1941b）。

方法学方面的上述担忧引起了英国流行病学家和统计学家Austin Bradford Hill的共鸣，他在评估20世纪30年代初一系列关于抗肺炎球菌抗血清的MRC试验时已经意识到交替分组的局限性。Hill于20世纪40年代为MRC设计链霉素治疗结核试验的评估方法时，已经非常关注研究者是否会识破患者分组方案（并进而作弊）。为了阻止研究者这样做，在将患者分配到治疗组和对照组时，他使用严格掩蔽随机分组方法代替了交替分组方法。研究者意识到研究的理想状态应该消除偏倚，所以即使研究者不知晓患者分组结果，试验设计也采用掩蔽随机分组将研究者设盲。

20世纪40年代和50年代，在MRC资金的支持下，Hill及其同事开展的一系列开创性RCT引起了研究界的瞩目。紧随英国研究者的步伐，美国和其他国家研究者面对日益多样化的制药业，也开始将RCT视为去粗取精的工具。美国国会1962年颁布《食品、药品和化妆品法案》（Food, Drug, and Cosmetic Act）的《基福弗—哈里斯修正案》（Kefauver–Harris Amendments）时，RCT已成为美国食品药品管理局（FDA）审批药物之前要求制药商在证明药物安全性和疗效时采用的方法。到了1970年，FDA要求制药商提交新药申请时必须附上RCT结果，这预示RCT进入了居于国家和国际药品监管机制核心地位的新时代。

因此，RCT是在我们尝试准确判断疗效的漫长历史中的最新发展成果。为满足严格评估快速增多的实验疗法这一需求，RCT鼻祖——交替分组试验在医学走向实证论和系统化的过程中出现。虽然交替分组在解决临床研究偏倚方面取得了重大进步，但只要可以识破分组结果，该方法就有局限性。掩蔽随机分组成为了解决这些局限性的方法，RCT也迅速获得了重要公共资金和科学监管机构的支持。然而，像交替分组试验一样，RCT的应用范围不断扩大，不仅是因为它们提供了更为完善的方法，而且因为它们履行了重要的社会功能，即在实验疗法推广之前做出筛选，以及阐明医学创新的实际效果。

NEJM在1948年之前发表的交替分组研究和讨论举例

1899. Boston Society for Medical Improvement. 141:347–9.

1913. Park WH. Antitoxin administration. 168:73–7.

1924. Locke EA. The serologic treatment of lobar pneumonia. 190:196–203.

1930. Finland M. The serum treatment of lobar pneumonia. 202:1244–7.

1931a. Davis WE. The incidence of untoward symptoms following the intravenous injection of sodium tetraiodophenolphthalein in cholecystography. 205:534–6.

1931b. The clinical meeting of the Massachusetts General Hospital staff. 205:1319–20.

1935a. “Polio” vaccines. 213:687–8.

1935b. Diathermy in lobar pneumonia: preliminary report. 213:796–8.

1935c. King DS. Correspondence: diathermy in lobar pneumonia. 213:1324–5.

1936a. Curphey TJ, Solomon S. The therapeutic value of calcium salts in serum sickness. 214:150–3.

1936b. Wetherbee W. Correspondence: a discussion of Dr. Donald S. King’s criticism. 214:174–5.

1936c. Prontylin and prontosil. 215:1311.

1939. Lanman TH, Heyl HL. Empyema in children. 221:1003–9.

1940. Cutts M, Burgess AM, Chafee FH. The treatment of lobar pneumonia with sulfathiazole and sulfapyridine. 223:762–4.

1941a. Finland M. Controlling clinical therapeutic experiments with specific serums: with particular reference to antipneumococcus serums. 225:495–506.

1941b. Combined serotherapy and chemotherapy in pneumonia. 225:514–5.

1947. Artificial sunlight treatment in industry. 236:374–5.

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